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徐天宏点评 | NK细胞疗法：百家争鸣，突破不断
11月22日，德国临床阶段肿瘤免疫学公司Affimed公布了MD Anderson癌症中心研究者发起的，评估与Affimed先天细胞衔接器（ICE®）AFM13预结合的脐血来源NK（cbNK）细胞治疗霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的 I/II期研究中期临床积极结果。
先天免疫系统（包括NK细胞、巨噬细胞等）和适应性免疫系统是免疫系统的两大组成部分，它们共同识别和杀死异常细胞，如肿瘤细胞。先天免疫系统作为对抗肿瘤细胞的一线应答者起着重要作用，除了快速启动肿瘤细胞杀伤机制，还激活适应性应答以进一步帮助识别和杀死肿瘤。
然而尽管在癌症初始阶段，异常分裂的细胞和免疫反应之间存在平衡，但随着时间的推移，肿瘤细胞可以伪装自己，逃避免疫检测。在癌症患者中，先天免疫细胞不能充分识别和杀死肿瘤细胞。以NK细胞为例，目前大多数公司的策略是将抗原嵌合受体（CAR）表达在NK细胞上，使其能够靶向杀伤肿瘤细胞。Affimed则是将没有靶向能力的NK细胞与赋予细胞靶向能力的先天细胞衔接器结合在一起，旨在通过恢复先天免疫系统识别和破坏肿瘤细胞的能力来克服现有疗法的局限性。
在这项试验中，研究者旨在探索新疗法（AFM13预结合cbNK细胞）的安全性、确定最佳II期剂量并评估其活性。I期研究包括剂量递增试验，分为3个队列，患者每千克体重分别接受1×106（3例）、1×107（3例）、 1×108（12例）的新疗法。一个治疗周期包括，1）使用氟达拉滨和环磷酰胺进行清淋化疗，2）两天后单次输注细胞因子预激活和扩增的与AFM13预结合的cbNK细胞，3）然后每周进行3次AFM13（200 mg）单药输注。在第28天利用FDG-PET评估应答，患者最多可接受两个周期治疗。截至2021年10月31日，共有18例CD30阳性复发/难治性霍奇金淋巴瘤（16例）和非霍奇金淋巴瘤患者（2例）接受治疗。
试验结果显示，18例患者中有16例对治疗有客观应答，其中7例完全应答（CR）、9例部分应答（PR）。在推荐的II期剂量水平（1×108个预结合AFM13的cbNK细胞/kg）治疗的12例患者（11例霍奇金淋巴瘤）中，100%的患者在第一个治疗周期后有应答，其中5例（42%）CR和7例（58%）PR。该队列中的每例患者都有资格接受第二个周期的治疗。
安全性上，治疗耐受性良好。有5例报告在AFM13单药输注后出现短暂的输液相关反应。没有出现如细胞因子释放综合征、免疫细胞相关神经毒性综合征或移植物抗宿主病等严重不良事件。
Affimed的首席医学官Andreas Harstrick博士表示：“参加这项试验的患者都接受了中位数为6线的大量预治疗，并且在治疗后发生疾病进展。在这些难治的患者中观察到的缓解率令人鼓舞。这些数据与今年早些时候在AACR上呈现的数据一致。我们还看到这项新疗法的良好安全性。这一点很重要，因为这些患者中有许多已经接受了大量预治疗，无法耐受过于激烈的疗法。这些初步数据进一步验证了将先天细胞接合器与NK细胞相结合的潜力。”
徐天宏
徐天宏博士，毕业于复旦大学，临床医生，美国贝勒医学院分子和人类遗传学博士。主要科研成果包括世界上第一个发现了一种重要的遗传性心脏病ARVC的最主要致病基因PKP2。在生物医学领域具有20年临床医生、科研、创业和风险投资经验，于2021年4月正式创立贝斯昂科，公司专注于研发新型基因编辑NK细胞治疗产品及遗传病治疗产品。
医药魔方Pro：能否请您解读一下Affimed先天细胞衔接器AFM13预结合cbNK细胞疗法最新的临床数据？
徐天宏博士：Affimed最新公布的这个临床数据是MD Anderson做的一个研究者发起的（IIT）临床数据，不是注册临床。总的来看，效果还是不错的，实现100%的ORR，其中CR的反应率也接近50%。并且它是针对末线淋巴瘤（包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤两种类型），所有入组患者之前已经平均经历过6线的治疗。除了疗效比较好以外，还有一点需要关注的就是安全性非常好，这点和我们之前所看到的其他NK细胞的治疗几乎是一致的。
当然，关于先前的治疗尚未披露更多的细节，例如这些患者是否接受过靶向CD30的ADC药物治疗还不清楚，我们知道Seagen的一个针对CD30的ADC药物维布妥昔单抗早已上市。但总的来说，这个临床结果还是比较喜人的。
医药魔方Pro：总体来说，NK细胞疗法目前处于怎样的发展阶段？除了Affimed公布的最新数据，能否分享2–3个您认为今年值得关注的研究进展？
徐天宏博士：NK细胞疗法的应用目前处于一个初级阶段，但发展迅速，有点类似于6、7年前的CAR-T。
除了Affimed最新公布的数据，Fate Therapeutics在几个月前刚刚公布的iPSC干细胞来源NK细胞针对B细胞淋巴瘤的I期临床数据也取得了相对不错的效果。另外今年11月，NKGen Biotech刚刚公布用患者自体NK细胞与PD-1联合使用，治疗非小细胞肺癌的I/IIa期临床实验。结果显示，与PD-1单药治疗相比，组合疗法治疗的患者无进展生存期（PFS）显著延长。还有MD Anderson癌症中心在2020年上半年发表于NEJM上的一项IIT临床研究，采用了异体脐带血来源NK构建CD19靶向CAR-NK来治疗B细胞淋巴瘤，在11例患者里面实现了7例CR，1例PR，总ORR达到73%。在此数据公布以后，武田就很快和MD Anderson独家共同开发该产品，最新的进展是已经启动了注册临床的关键性II期临床实验（NCT05020015）。
总的来说，近两年来NK细胞的发展非常快。大部分公司开发CAR-NK，也有一些是单纯的NK细胞，都可以看到一定的疗效。但是我们也要注意，目前这些公司，尤其是开发CAR-NK的公司，所针对的主要是血液肿瘤，对于实体肿瘤现在还缺乏足够的数据，临床实验数量不多。
医药魔方Pro：在您看来，NK细胞疗法想要取得更多突破，有哪些障碍亟需克服？
徐天宏博士：NK细胞疗法想要实现广泛的临床应用，主要有3个方面的障碍亟需克服：
1）NK的体外扩增困难。相比T细胞来说，NK细胞的扩增挑战会更大。如果扩增的问题不能得到很好的解决，那么NK细胞疗法作为通用型细胞治疗产品，就很难实现真正的通用，成本无法真正下降。而不论是什么来源的NK细胞，外周血、脐带血或者是干细胞来源，扩增都是目前一个比较大的瓶颈。贝斯昂科在这一方面已经有了15年的技术积累，目前开发的二代NK细胞体外扩增体系能够实现非常高效的扩增，可以大幅降低NK细胞疗法的治疗成本。
2）如何能够更好地发挥NK细胞的抗肿瘤细胞活性。目前NK细胞治疗产品通常都要利用基因工程改造，而这就涉及到NK细胞的转染。不论是用病毒转染、电转或者其他方式的转染，对NK细胞来说都是一个难题。NK细胞是一种先天性免疫细胞，天然对外来的病毒或者质粒会有抵抗作用，甚至转染进病毒的NK细胞也很容易被周围其他NK细胞识别为变异细胞而清除。所以，如何提高NK细胞的转染效率，从而实现更好的基因工程改造，也是目前亟待克服的一个技术难点。
3）加强对NK细胞生物学机制的理解，从而能够更好地发挥NK细胞自身活性和特点。因为，目前CAR-T主要是对CD19+B细胞体现了非常好的效果，但CD19是一个B细胞的靶点，不是一个肿瘤特异性靶点，而对于AML等血液肿瘤以及更多的实体肿瘤还缺乏很好的疗效。要想NK细胞能够更好地在这些肿瘤适应症上取得突破，就不能把思路仅仅局限在加CAR上，因为实际上对于很多实体肿瘤以及AML来说，其实是缺乏像CD19这样的靶点的。所以必须要对NK细胞自身的生物学机制了解更深入，才能更好的发挥其作为先天免疫细胞的特点，去识别和杀灭肿瘤。
医药魔方Pro：我们了解到贝斯昂科专注于研发新型基因编辑NK细胞疗法，能否请您介绍一下公司的技术特色以及管线布局情况？
徐天宏博士：贝斯昂科开发的是一类真正的国际上first-in-class的产品，采取一种既不同于CAR-NK,也不同于Affimed的细胞衔接器+NK细胞的策略。公司独有的优势是拥有多个自主知识产权的底层基因编辑专利技术，我们采用基因修饰的方法开发super-NK细胞治疗产品，主要有以下几个特点：1）高效识别和杀灭肿瘤细胞。肿瘤细胞的杀伤活性比健康青壮年人的外周血NK细胞要提高了10倍左右；2）广谱抗肿瘤且不容易耐药。我们知道肿瘤，尤其是实体瘤，最大的挑战是异质性，这也是肿瘤难治的主要原因。而super-NK细胞对肿瘤细胞来说不易产生耐药，可以广谱识别并杀灭异质性的肿瘤细胞；3）安全性好；4）成本低。
贝斯昂科目前有5个在研的抗癌super-NK产品以及一个在研的遗传病治疗产品。这5个super-NK产品主要针对以AML为代表的血液肿瘤以及包括肺癌、肝癌、结直肠癌和肉瘤等多个实体肿瘤。目前最领先的一个super-NK正在进行IND-Enabling研究，预期2022年进入临床试验。该产品的临床前结果非常令人兴奋，已在最近完成的细胞水平和动物试验中被证明可以显著增强NK细胞的肿瘤细胞识别速度和杀伤活性。而另外4个super-NK产品，预计会比第一个产品有更好的疗效。
医药魔方Pro：展望未来3–5年，您对NK细胞疗法产业的发展有何期待？
徐天宏博士：我对NK细胞总体是非常看好的。不论是CAR-NK，还是像Affimed通过细胞衔接器连接NK细胞这种形式，或者是贝斯昂科的super-NK，也许还会有其他类型的创新方式，希望它们百花齐放，百家争鸣，不同形式的NK细胞疗法最终都能够造福肿瘤患者。
当然，最期待的显然是 NK细胞疗法能够在实体肿瘤上取得突破，不论是肺癌、肝癌、结直肠癌等这些的相对常见的实体肿瘤，还是肉瘤以及其他的一些罕见的实体肿瘤，包括脑胶质瘤等等。期待NK细胞能够使这些肿瘤患者产生较高的应答率，不易产生耐药性，更主要的是能够显著延长他们的生存期。同样，在血液肿瘤里面，AML也是一个严重未被满足的医疗需求。AML是发病率最高的一种血液肿瘤，而现在包括CAR-T疗法在内，对AML的治疗还缺乏有效性。期待NK细胞疗法带来佳音。
同时，我也希望NK细胞疗法作为主流通用型细胞疗法，能够把目前居高不下的细胞治疗产品价格大幅度降下来。CAR-T现在在中国是一百二三十万人民币，在欧美更贵。希望NK细胞的疗法能够控制在十万人民币左右，这样才能真正惠及更多的肿瘤患者。
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